IBRITUMOMAB TIUXETAN

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Mis à jour le 31/03/2026

DCI :

Ibritumomab Tiuxetan

Sigle(s) : Sans objet

Autre(s) nom(s) : Sans objet

Nom(s) déposé(s) :

ZEVALIN - A RADIOMARQUER

Laboratoire(s) : CIS BIO INTERNATIONAL

Classe pharmacothérapeutique CNHIM : TROUSSE POUR PREPARATION RADIOPHARMACEUTIQUE A VISEE THERAPEUTIQUE

Code ATC : V10XX02

AMM / Liste I / Hors GHS (T2A).

Présentation(s)

ZEVALIN - 1,6 MG / ML

Forme(s) galénique(s)

Trousse pour préparation radio-pharmaceutique, présentée sous forme d'une boîte comprenant 4 flacons :

- un flacon de 2 mL de solution d'ibritumomab tiuxétan (3,2 mg d’ibritumomab tiuxétan, chlorure de sodium, eau PPI) ;

- 2 flacons d’excipients : 1 flacon de 2 mL d'acétate de sodium (acétate de sodium, eau PPI), 1 flacon de 10 mL de solution tampon (solution d’albumine humaine, chlorure de sodium, phosphate disodique dodécahydraté, hydroxyde de sodium, phosphate monopotassique, chlorure de potassium, acide pentétique, acide chlorhydrique dilué, eau PPI),

- 1 flacon vide de réaction de 10 mL.

Renseignements physico-chimiques

Trousse à radiomarquer par le chlorure d'Yttrium 90 :

Ibritumomab : anticorps monoclonal anti-CD20 murin de type IgG1 kappa recombinant, produit par génie génétique à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO),
Tiuxétan (MX-DTPA) : chélateur de l’yttrium 90,
Yttrium 90 : radionucléide émetteur de particules bêta moins d’énergie élevée (se reporter à la monographie Yttrium 90 (Chlorure) pour les renseignements physiques).

L’ibritumomab est lié par liaison covalente au tiuxétan.

Préparation / Conservation

Recommandations des laboratoires pharmaceutiques

Spécialité(s)

Conservation

- de la trousse : entre +2°C et +8°C, à l'abri de la lumière, dans le conditionnement primaire.

- de la préparation radiopharmaceutique après radiomarquage : entre +2°C et +8°C, le flacon étant placé dans une protection blindée appropriée.

Stabilité

- de la trousse : 4 ans.

- de la préparation radiopharmaceutique après radiomarquage : 8 heures mais utilisation immédiate recommandée.

Solution(s) reconstituée(s)

Préparation radiopharmaceutique

- Mode opératoire

Pendant toute la préparation, respecter les règles d'asepsie et de radioprotection (cf. tableau I).

Avant l’administration, déterminer la pureté radiochimique (PRC) de la préparation radiopharmaceutique. Ne pas administrer si la PRC moyenne est < à 95 %.

Tableau I. Préparation de l’ibritumomab tiuxétan marqué par le chlorure d’yttrium [⁹⁰Y].

Mettre la trousse à température ambiante	Avant le début du radiomarquage (au moins 1 heure)
Effectuer tous les calculs avant de commencer le radiomarquage	V1 : volume de chlorure d’Yttrium 90 contenant 1500 MBq V2 : volume d’acétate de sodium = 1,2 x V1 1,3 mL d’ibritumomab tiuxétan V_T : volume totale de réaction = V1 + V2 + 1,3 mL V3 : 10 mL - V_T
Désinfecter les bouchons des 4 flacons de la trousse et du flacon de chlorure d’yttrium [⁹⁰Y]
Prélever aseptiquement	V2 d’acétate de sodium à l’aide d’une seringue stérile de 1 mL munie d’une aiguille (20-21G) 1,3 mL d’ibritumomab tiuxétan à l’aide d’une seringue stérile de 2-3 mL munie d’une aiguille (20-21G) V3 de solution tampon à l’aide d’une seringue stérile de 10 mL munie d’une aiguille (18-20G), en utilisant éventuellement une aiguille de mise à l’air V1 de chlorure d’yttrium [⁹⁰Y] (1500 MBq), dans l’enceinte blindée
Radiomarquage, dans l’enceinte blindée, en effectuant les étapes impérativement dans l’ordre suivant :	- placer le flacon de réaction dans une protection blindée appropriée, - injecter dans le flacon de réaction l’acétate de sodium puis le chlorure d’yttrium [⁹⁰Y], - mélanger doucement, - injecter dans le flacon de réaction les 1,3 mL d’ibritumomab tiuxétan, mélanger doucement en évitant la formation de mousse puis déclencher le chronomètre, - laisser incuber 5 ± 1 min à température ambiante (temps d’incubation obligatoirement entre 4 et 6 min), - pour arrêter la réaction, injecter dans le flacon de réaction la solution tampon (en la faisant couler doucement le long des parois pour éviter la formation de mousse) et mélanger doucement.
Facultatif :	Une aiguille de mise à l’air peut être placée : - soit juste avant l’injection du chlorure d’yttrium [⁹⁰Y], - soit juste avant l’injection de la solution tampon.

- Forme(s) galénique(s) obtenue

Solution injectable pour perfusion

Contrôle

Caractères organoleptiques

Solution limpide, légèrement jaune.

Pureté radiochimique

Réaliser 3 fois la même chromatographie couche mince (CCM) selon la méthode indiquée dans le tableau II. Plusieurs méthodes de mesure d’activité de la CCM peuvent être utilisées.

Tableau II. Contrôle physico-chimique du ⁹⁰Y-Zevalin^®

Recommandations de la SoFRa

La SoFRa recommande cette méthode de CQ validée et publiée : …

Propriétés pharmacologiques

Mécanisme d'action

L'ibritumomab tiuxétan est un anticorps monoclonal murin de type IgG1 kappa recombinant, spécifique de l'antigène CD20 situé à la surface des lymphocytes B, tant malins que normaux.

L'ibritumomab tiuxétan marqué à l'yttrium 90 ([⁹⁰Y]-Zevalin^®) se lie spécifiquement aux lymphocytes B, y compris les cellules malignes, exprimant l'antigène CD20.

Les effets cellulaires sont liés à l’irradiation par les rayonnements de l'Yttrium 90, radionucléide émetteur bêta moins pur. Le parcours maximum des particules bêta moins libérées est d’environ 11 mm dans les tissus et 90% de l’énergie émise sont absorbés sur 5 mm.

Les administrations préalables de rituximab (Mabthéra^®), à concen-tration infrathérapeutique (250 mg/m²), permettent d’éliminer les lymphocytes B circulants et d’améliorer la sélectivité tumorale de l'ibritumomab tiuxétan radiomarqué.

Le traitement par [⁹⁰Y]-Zevalin^® entraîne également une diminution des lymphocytes B CD20+ normaux mais ce phénomène n'est que temporaire. La récupération des lymphocytes B commence dans les 6 mois suivant le traitement (avec une médiane se situant à nouveau dans les limites de la normale dans les 9 mois suivant le traitement).

Pharmacocinétique

Chez des malades recevant des perfusions intraveineuses de 250 mg/m² de rituximab, suivies d'injections intraveineuses de 15 MBq/kg de [⁹⁰Y]-Zevalin^®, la période effective médiane de [⁹⁰Y]- Zevalin^® a été de 28 heures.

La biodistribution de [⁹⁰Y]-Zevalin^® suit celle de l’anticorps, l’yttrium 90 formant un complexe stable avec l'ibritumomab tiuxétan.

Seulement environ 6% de la dose injectée est éliminée par voie urinaire, dont 70% dans les 4 premiers jours.

Dosimétrie

Des études dosimétriques du Zevalin^® marqué à l’Indium 111 ont été réalisées pour estimer la dose d’irradiation des différents organes après administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^®.

Estimation des doses absorbées après administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^®.

Organes critiques	mGy/MBq
	Médiane	Extrêmes
Rate	9,4	1,8 – 20,0
Foie	4,8	2,9 – 8,1
Paroi inférieure du gros intestin	4,7	3,1 – 8,2
Paroi supérieure du gros intestin	3,6	2,0 – 6,7
Paroi cardiaque	2,9	1,5 – 3,2
Poumons	2,0	1,2 – 3,4
Testicules	1,5	1,0 – 4,3
Intestin grêle	1,4	0,8 – 2,1
Moelle rouge	1,3	0,7 – 1,8
Paroi de la vessie	0,9	0,7 – 1,3
Surfaces osseuses	0,9	0,5 – 1,2
Ovaires	0,4	0,3 – 0,5
Utérus	0,4	0,3 – 0,5
Thyroïde	0,3	0,2 – 0,5
Reins	0,1	0,0 – 0,3
Corps entier	0,5	0,4 – 0,7

Indications / Utilisation

Codification des indications :

Cibles et altérations concernées par les indications

AMM

L'ibritumomab tiuxétan marqué à l'yttrium 90 est indiqué :

- dans le traitement des malades adultes atteints d’un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B CD20 positif, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab(Code LES I000388).

- dans le traitement de consolidation après induction d’une rémission chez les malades atteints d’un lymphome folliculaire non traités antérieurement (Code LES I000387).

Autres études

HORS AMM

Conditionnement d’intensification thérapeutique dans le traitement des lymphomes

L’utilisation de [⁹⁰Y]-Zevalin^® dans cette indication a fait l’objet de protocoles cliniques. Dans une étude de phase II (55), le conditionnement par [⁹⁰Y]-Zevalin^® et fludarabine lors d’une transplantation de cellules hématopoïétiques chez des malades atteints d’un lymphome permet d’obtenir un taux de survie à 2 ans de 51%.

Dans une autre étude portant sur 19 malades (56), le conditionnement par [⁹⁰Y]-Zevalin^® / busulfan / cyclophosphamide / étoposide apporte un taux de réponse globale de 84.2% et une survie globale à 3 ans de 52.6%.

Les bénéfices de [⁹⁰Y]-Zevalin^® suite à l’utilisation du rituximab associé à une chimiothérapie n’ont pas été démontrés.

Mode d'administration / Posologies

Mode d'administration

Préparation du malade

- Le [⁹⁰Y]-Zevalin^® est utilisé après prétraitement par le rituximab.

Ce prétraitement est effectué sur une période de 8 jours. Il consiste en deux administrations intraveineuses de rituximab selon le schéma suivant :

- J1 : perfusion IV de rituximab (250 mg/m²),

- J7, J8 ou J9 : perfusion IV de rituximab (250 mg/m²) brève (moins de 4 heures) avant la perfusion IV de [⁹⁰Y]-Zevalin^®.

Mode d’administration

L'ibritumomab tiuxétan marqué à l'yttrium 90 ([⁹⁰Y]-Zevalin^®) est

administré par perfusion intra-veineuse lente pendant 10 minutes. Ne pas administrer en bolus intraveineux. Il est recommandé d’utiliser une seringue placée dans un pousse seringue, lui-même placé derrière un écran adapté (type plexiglas).

Le [⁹⁰Y]-Zevalin^® peut être directement injecté dans la tubulure après avoir arrêté la perfusion IV. La tubulure doit comporter un filtre de 0,2 ou 0,22 microns, à faible liaison protéique, entre le malade et le robinet permettant l’injection. Rincer la tubulure avec au moins 10 mL de sérum physiologique à 0,9 % après la perfusion de [⁹⁰Y]-Zevalin^®.

Le malade peut être traité en hôpital de jour. Un isolement en chambre protégée n’est pas nécessaire, le malade peut rentrer chez lui après quelques heures d’observation.

Posologies

Le [⁹⁰Y]-Zevalin^® est utilisé après prétraitement par le rituximab :

J7, J8 ou J9 : perfusion intraveineuse de [⁹⁰Y]-Zevalin^®, après la perfusion intraveineuse de rituximab.

La posologie de [⁹⁰Y]-Zevalin^® est calculée selon la numération plaquettaire avant traitement.

Chez les malades recevant [⁹⁰Y]-Zevalin^® en monothérapie :

- en cas de numération plaquettaire ≥ 150 000/mm³ : 15 MBq/kg, sans dépasser 1200 MBq,

- en cas de numération plaquettaire comprise entre 100 000 et 150 000 par mm³ : 11 MBq/kg, sans dépasser 1 200 MBq.

- en cas de numération plaquettaire < 100 000 par mm³ : ne pas l’utiliser.

Lorsque [⁹⁰Y]-Zevalin^® est utilisé en traitement de consolidation :

- en cas de numération plaquettaire ≥ 150 000/mm³ : 15 MBq/kg, sans dépasser 1 200 MBq,

- en cas de numération plaquettaire < 150 000 par mm³ : ne pas l’utiliser.

On ne dispose pas de données sur l'utilisation réitérée de [⁹⁰Y]-Zevalin^®.

Contre-indications / Précautions d'emploi

Contre-indication

Grossesse et allaitement.
Hypersensibilité à l’ibritumomab tiuxétan, au chlorure d’yttrium, aux autres protéines d’origine murine ou à l’un des excipients.

Précautions d'emploi

Ne pas administrer aux malades susceptibles de présenter des signes de toxicité hématologique menaçant leur pronostic vital.

Ne pas administrer chez les malades suivants, car efficacité et tolérance non établies :

- malades chez qui l’envahissement médullaire par les cellules lymphomateuses est > à 25 %,

- malades préalablement soumis à une irradiation externe affectant plus de 25 % de la moelle osseuse active,

- malades recevant [⁹⁰Y]-Zevalin^® en monothérapie et dont la numération plaquettaire est <100 000/mm³ et malades recevant [⁹⁰Y]-Zevalin^®en traitement de consolidation après induction d’une rémission et dont la numération plaquettaire est < 150 000/mm³,

- malades présentant une numération de polynucléaires neutrophiles < 1500/mm³,

- malades ayant reçu une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches.

Administration déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans (absence de données concernant la sécurité et l’efficacité).

Administration déconseillée chez les malades présentant un LNH avec atteinte du SNC (absence de données chez ce type de malades).

Ne pas administrer de traitement par un facteur de croissance de type G-CSF dans les 3 semaines précédant le traitement par [⁹⁰Y]-Zevalin^® ainsi que pendant les 2 semaines suivant la fin du traitement, en raison de la possible sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide aux radiations.

Des précautions sont à prendre en cas d’insuffisance médullaire.

Chez la plupart des malades, l’administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^® (après prétraitement par le rituxi-mab) entraîne une cytopénie sévère et prolongée qui est généralement réversible. Par conséquent, après l'administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^®, réaliser un suivi hebdomadaire des numérations sanguine et plaquettaire. Le risque de toxicité hémato-logique peut être augmenté après un traitement préalable contenant de la fludarabine.

Rechercher des anticorps humains anti-souris (HAMA) chez les malades ayant reçu des anticorps murins avant [⁹⁰Y]-Zevalin^®.

Après administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^®, rechercher des anticorps humains anti-souris (HAMA) chez les malades avant toute nouvelle administration de protéines d’origine murine.

Pendant la semaine qui suit l’administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^®, le malade devra éviter le contact prolongé et rapproché avec les jeunes enfants et les femmes enceintes, veiller à se laver soigneusement les mains après chaque miction et utiliser des préservatifs.

Ce médicament peut contenir jusqu’à 28 mg de sodium par dose, en fonction de la concentration radioactive. A prendre en compte chez les malades contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

La sécurité et l’efficacité n’ont été étudiées ni chez les malades présentant une insuffisance rénale, ni chez les malades présentant une insuffisance hépatique.

Une contraception efficace doit être utilisée par les femmes susceptibles de procréer et les hommes pendant l'administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^® et jusqu’à 12 mois après le traitement.

Effets indésirables

Organe / Effet indésirable	Fréquence	Grade	Caractères - Surveillance - Prévention
TROUBLES DE LA PEAU ET DES APPENDICES
PRURIT RASH CUTANE
TROUBLES DES FONCTIONS SEXUELLES
AMENORRHEE
TROUBLES DE LA PEAU ET DES APPENDICES
PRURIT RASH CUTANE
TROUBLES DES FONCTIONS SEXUELLES
AMENORRHEE
TROUBLES DE LA PEAU ET DES APPENDICES
PRURIT RASH CUTANE
TROUBLES DES FONCTIONS SEXUELLES
AMENORRHEE
HYPERSENSIBILITE			Réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3/4), dont une anaphylaxie, ont été décrites chez moins de 1 % des malades. Des médicaments permettant de traiter ces réactions d’hypersensibilité (adrénaline, antihistaminiques, corticoïdes…) doivent être disponibles pour administration immédiate en cas de réaction allergique au cours de l’administration de [⁹⁰Y]-Zevalin^®.
	FREQUENT	G3 G4
TROUBLES HEMATOLOGIQUES			Une toxicité hématologique dose-limitante est très souvent rapportée dans les essais cliniques. Le délai médian de survenue du nadir des plaquettes et des polynucléaires a été de 60 jours environ après le début du traitement. - Indication LNH en rechute et réfractaire : le délai médian de récupération des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été de 13 et 21 jours, celui des neutropénies de grade 3 ou 4 de 8 et 14 jours. - Traitement de consolidation : le délai médian de récupération des thrombopénies de grade 3 ou 4 a été de 20 et 35 jours et celui des neutropénies de grade 3 ou 4 de 20 et 28 jours.
NEUTROPENIE THROMBOPENIE ANEMIE HYPERLEUCOCYTOSE	TRES FREQUENT
PANCYTOPENIE LYMPHOPENIE NEUTROPENIE FEBRILE	FREQUENT
TROUBLES IMMUNOLOGIQUES			- Indication LNH en rechute et réfractaire : Infections de grade 3 et 4 fréquentes au cours des 13 premières semaines de traitement par [⁹⁰Y]-Zevalin^®. Infections de grade 3 fréquentes au cours de la période de suivi, grade 4 peu fréquent. - Traitement de consolidation : Infections fréquemment observées, pouvant être bactériennes, fongiques ou virales.
INFECTION	TRES FREQUENT
SEPTICEMIE INFECTION URINAIRE PNEUMONIE CANDIDOSE ORALE	FREQUENT
SECOND CANCER			Des cas de myélodysplasies / leucémies aiguës lymphocytaires ont été rapportés chez 5 malades sur 211 traités par [⁹⁰Y]-Zevalin^®. L’imputabilité du [⁹⁰Y]-Zevalin^® a été difficile à déterminer, ces malades ayant reçu précédemment des agents alkylants.
SYNDROME MYELODYSPLASIQUE LEUCEMIE AIGUE MYELOIDE DOULEUR TUMORALE	FREQUENT
TROUBLES LOCAUX			Des cas d’extravasation avec réaction ultérieure au site de perfusion ont été rapportés (dermatite, desquamation, ulcère) Une étroite surveillance à la recherche de signes d’extravasation lors de l’injection de [⁹⁰Y]-Zevalin^® est nécessaire. Au moindre signe ou symptôme d’extravasation, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et reprise dans une autre veine.
REACTION AU SITE D’INJECTION
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
NAUSEES	TRES FREQUENT
DIARRHEE DOULEUR ABDOMINALE VOMISSEMENT CONSTIPATION DYSPEPSIE IRRITATION DE LA GORGE	FREQUENT
TROUBLES GENERAUX
FRISSONS FATIGUE/ASTHENIE FIEVRE/HYPERTHERMIE	TRES FREQUENT
DOULEUR OEDEME PERIPHERIQUE SYNDROME GRIPPAL MALAISE HYPERHIDROSE / HYPERSUDATION	FREQUENT
TROUBLES CARDIO-VASCULAIRES
PETECHIE	TRES FREQUENT
HYPERTENSION ARTERIELLE HYPOTENSION ARTERIELLE HEMORRAGIE	FREQUENT		Hémorragies secondaires à une thrombocytopénie.
TROUBLES METABOLISME ET NUTRITION
ANOREXIE	FREQUENT
TROUBLES MUSCULO-SQUELETTIQUES
ARTHRALGIE MYALGIE DOULEUR DORSALE CERVICALGIE	FREQUENT
TROUBLES NEUROLOGIQUES
CEPHALEES SENSATION D'EBRIETE	FREQUENT
INSOMNIE ANXIETE	FREQUENT
TROUBLES RESPIRATOIRES
TOUX RHINITE

Interactions médicamenteuses

Intéractions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses sont regroupées et traitées dans le chapitre spécifique Interactions médicamenteuses significatives.

Généralités / Annexes / Protocoles associés

Auteurs

Dr Isabelle MADELAINE (Contributeurs : Dr Camille ALLELY, Dr Jean-Francois TOURNAMILLE)

Références bibliographiques